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> L’epithel ium intest inal est en constant renouvellement grâce a l’etablissement d’un equilibre entre la proliferation et la differenciation cellulaires. De nombreuses pathologies de l’epithelium intestinal, en l’occurrence le cancer colorectal, decoulent directement du dereglement des mecanismes regissant cet equilibre. L’utilisation de modeles cellulaires et de souris transgeniques a montre l’importance positionnelle et combinatoire de certains facteurs de transcription dans la regulation de marqueurs associes a la differenciation epitheliale tout le long du tube digestif [1, 2]. CDX2, un facteur de transcription exprime specifiquement dans l’epithelium intestinal, represente un candidat important dans la mise en œuvre d’un programme specifique de differenciation temporelle en fonction des segments de l’epithelium du tube digestif. Certaines etudes utilisant des modeles de souris genetiquement modifiees pour exprimer de facon ectopique CDX2 dans la muqueuse gastrique ont demontre son role declencheur dans le developpement de metaplasies intestinales [3]. Il a ete montre recemment que CDX2, present dans les tumeurs de l’œsophage et de l’estomac, module de facon positive le gene de la guanylyle cyclase C (GC-C), un suppresseur de tumeurs dont l’expression est normalement restreinte a l’epithelium intestinal [4]. La presence anormale En effet, notre groupe a mis en evidence plusieurs caracteristiques de CDX2 dans le controle de la fonction epitheliale intestinale. CDX2 etait deja connu comme regulateur de la proliferation et de la differenciation epitheliale intestinale de cellules de rongeurs en culture [5]. Plus recemment, l’introduction de CDX2 dans la lignee epitheliale intestinale humaine normale HIEC nous a permis non seulement de confirmer son role antiproliferatif impliquant une diminution des niveaux de la cycline D1, une proteine regulatrice du cycle cellulaire, mais aussi de demontrer que son action sur la differenciation intestinale necessitait la presence de regulateurs supplementaires absents dans cette lignee humaine normale [6]. A l’inverse, nous avons montre que l’expression de CDX2 est modulee durant la progression du cycle cellulaire. En effet, CDX2 est capable d’interagir avec la kinase associee aux cyclines, Cdk2, de meme qu’avec l’inhibiteur du cycle cellulaire p27Kip1 [7]. Dans les cellules proliferatives, les complexes cycline E/Cdk2 et cycline A/Cdk2, responsables respectivement de l’entree et de la progression de la phase S, phosphorylent CDX2 (et p27Kip1), ce qui entraine sa sortie du noyau et sa degradation dans le proteasome. L’activite de CDX2 peut aussi etre modulee par des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation. CDX2 est specifiquement phosphoryle sur le residu serine de CDX2 dans les pathologies du tube digestif anterieur etait deja connue. L’originalite de l’etude en question verifie un concept moleculaire crucial sur la regionalisation des fonctions de l’epithelium le long du tube digestif en situation physiopathologique. En effet, le gene GC-C code un recepteur transmembranaire sensible aux enterotoxines bacteriennes responsables de syndromes diarrheiques qui affecte, entre autres, la proliferation cellulaire de l’epithelium intestinal. Le patron d’expression de GC-C est parfaitement parallele a l’expression de CDX2 dans les adenocarcinomes de l’œsophage et de l’estomac. Ainsi, cette etude concilie au niveau moleculaire la consequence directe d’un gain anormal de l’expression du facteur de transcription CDX2 dans des pathologies du tube digestif anterieur avec l’apparition de l’expression de genes normalement restreints a l’intestin. En utilisant une lignee d’adenocarcinome d’œsophage humain, l’etude propose enfin une relation signaletique entre une concentration elevee d’acides biliaires, l’activation du facteur nucleaire κB (NF-κB) et la regulation transcriptionnelle du gene CDX2. Malgre l’etablissement d’une telle correlation moleculaire, la question perdure sur la nature des mecanismes cellulaires qui dependent d’une expression aberrante de CDX2 dans le contexte tumoral. Nos travaux ont recemment contribue a une meilleure comprehension de ces mecanismes.

CDX2 : un facteur à multiples facettes pour les cellules épithéliales du tube digestif