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700 > Les maladies par expansion de polyglutamine tiennent une place particulière parmi les maladies neurodégénératives. Elles constituent un groupe de neuf maladies héréditaires, comprenant la maladie de Huntington et plusieurs formes d’ataxies spinocérébelleuses, dues à une expansion de triplets CAG dans la séquence codante de neuf gènes différents [1, 2]. Le seuil pathologique apparait similaire avec des allèles mutés portant plus de ~ 30-40 triplets CAG, et la sévérité de la maladie est corrélée à la taille de l’expansion. La mutation se traduit par la synthèse d’une protéine avec une expansion d’un motif polyglutamine provoquant un dysfonctionnement et une mort neuronale. Cependant, les mécanismes expliquant la toxicité neuronale des expansions de polyglutamine sont encore mal compris. Malgré les propriétés communes de ces mutations et l’expression ubiquitaire des gènes portant l’expansion CAG, chaque maladie se distingue par une sensibilité particulière de certains types de neurones. Les expansions de polyglutamine entraînent une toxicité par gain de fonction, faisant appel à des mécanismes communs, liés directement à l’expansion de polyglutamine. Par ailleurs, des mécanismes propres à chaque maladie, liés au contexte protéique dans lequel se situe le motif polyglutamine, expliquent la spécificité de l’atteinte neuronale dans ces maladies. Il paraît donc crucial d’identifier précisément la fonction de ces protéines afin de déterminer si elle est altérée par la mutation. À cet égard, l’étude de l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) a permis d’identifier de nouvelles anomalies induites par les expansions de polyglutamine. En effet, nous avons récemment montré que l’ataxine-7 (ATXN7), la protéine mutée dans SCA7, est une nouvelle sousunité d’un complexe transcriptionnel, TFTC/STAGA (TBP-free TAF-containing complex/SPT3/TAF9/GCN5 acetyltransferase complex) [3]. TFTC/STAGA est un co-activateur de la transcription, servant de pont entre un facteur de transcription lié à son promoteur et l’ARN polymérase II. TFTC/STAGA stimule également la transcription grâce à l’activité d’acétylation de l’histone H3 porté par la sous-unité GCN5. La fonction de l’ATXN7 était donc clairement identifiée et ce résultat a ensuite été confirmé par deux autres groupes [4, 5].

Rôle d’une désorganisation de la chromatine dans la neurodégénérescence due à une expansion de polyglutamine dans l’ataxine-7