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> L’organisation d’un noyau et des chromosomes qui s’y trouvent confines n’est pas aleatoire et l’incidence fonctionnelle de cette organisation sur la chromatine est importante. Non seulement pour la replication de l’information genetique et sa transmission, mais aussi pour la transcription de cette information et comme cela sera developpe ici, pour le mode de reparation de l’ADN, en cas de dommages. De nombreuses etudes sur ce sujet ont utilise la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae) comme modele. Cet organisme eucaryote unicellulaire, facile a manipuler genetiquement, montre que beaucoup des principes qui y sont decouverts se verifient dans des organismes plus complexes. Ainsi les extremites des 16 chromosomes lineaires de S. cerevisiae sont organisees en peripherie du noyau a proximite de l’enveloppe nucleaire. Une telle organisation peut se retrouver a des degres divers dans certains types de cellules de metazoaires. Les 32 telomeres de S. cerevisiae sont de plus regroupes en foyers (environ 5-8 structures discretes) [1]. La nature de l’association preferentielle observee entre ces telomeres n’est pas connue et la dynamique d’un telomere par rapport a ces foyers ne l’est pas plus. En revanche, des etudes recentes ont mis en evidence la nature des liens responsables de l’ancrage des telomeres a la peripherie nucleaire. Deux voies non-redondantes ont ete decouvertes, celle qui utilise l’heterodimere Ku70/Ku80 affin pour les extremites ADN et celle qui emploie Sir4p. Cette derniere, avec Sir2p et Sir3p (Sir : silent information regulator), est enrichie en peripherie du noyau et participe a l’etablissement de la chromatine silencieuse trouvee a la peripherie nucleaire. Un partenaire privilegie de Sir4p, Esc1p, sert de lien entre Sir4p et l’enveloppe nucleaire [2]. Ces proteines ne possedant pas de sequence qui pourrait formellement les ancrer a la membrane, c’est ici qu’entre en jeu le pore nucleaire. C’est a travers ce complexe macromoleculaire hautement organise et conserve, insere dans la double enveloppe nucleaire, que se font les nombreux echanges de molecules entre noyau et cytoplasme. Au sein du pore nucleaire, on distingue le sous-complexe Nup84 (Nup107 chez les metazoaires) compose de 7 nucleoporines [3]. In vitro, Nup107 est le premier complexe a pouvoir s’associer a la chromatine apres la mitose. Cette association est cruciale pour reformer l’enveloppe nucleaire (dispersee lors de la mitose chez les metazoaires) [4]. La notion selon laquelle le pore nucleaire n’aurait pas comme seule fonction de permettre le transport nucleo-cytoplasmique mais jouerait aussi un role dans l’architecture du noyau, en permettant l’ancrage de la chromatine, commence a se dessiner. Et chez la levure ? En etudiant la localisation tridimensionnelle de l’extremite d’un chromosome marque de facon fluorescente dans des cellules vivantes, nous avons montre que des mutants du complexe Nup84 en affectent sa localisation, a un degre comparable a celui des mutants ku70 et sir4 [5]. Il est a noter que dans les conditions choisies pour cette etude, le transport noyau-cytoplasme n’est pas affecte. Des mutations dans ce complexe pourraient aussi partiellement desorganiser les foyers telomeriques [6]. Ainsi, l’organisation de la chromatine en peripherie du noyau necessite un pore nucleaire fonctionnel qui pourrait fournir un des liens necessaires a l’ancrage de ku70 ou sir4/esc1 [2]. L’incidence fonctionnelle d’une telle desorganisation chromosomique se manifeste sur l’etat transcriptionnel de la chromatine. Les regions proches des extremites telomeriques (subtelomeres) sont transcriptionnellement inertes et ressemblent par certains criteres a l’heterochromatine des eucaryotes plus complexes [7]. Si le complexe Nup84 n’est pas fonctionnel, l’extremite telomerique delocalisee devient transcriptionnellement active [5]. En se delocalisant, il est possible que le chromosome echappe a la concentration peripherique des proteines Sir ; la delocalisation partielle de la proteine Sir3p pourrait aussi expliquer l’effet observe sur la transcription [5]. De facon paradoxale, il a ete recemment montre que le pore nucleaire joue aussi un role protecteur vis-a-vis de la repression transcriptionnelle. D’abord parce qu’un ensemble de nucleoporines (mais non celles du complexe Nup84) interagissent avec les genes actifs ; c’est au pore nucleaire que des genes actives peuvent etre transitoirement trouves ; une proteine mobile du pore, Nup2p, pourrait egalement marquer les regions a proteger de l’inactivation transcriptionnelle (references dans [8]). Comprendre comment se fait le partage de domaines chromatiniens actifs et inactifs en peripherie nucleaire et comment le pore nucleaire y participe reste un defi a relever (Figure 1). Les consequences du complexe Nup84 non fonctionnel s’etendent au-dela de la transcription. Nous avons determine que ce defaut modifiait la capacite a reparer une coupure double brins (CDB), lorsque celle-ci avait lieu dans les subtelomeres [5]. Cette observation decoule d’etudes qui utilisent l’endonuclease I-SceI pour engendrer des CDB a des endroits precis du genome nucleaire [9]. Toute CDB non reparee est deletere pour la cellule, y compris celle qui est produite par I-SceI. Des machineries de surveillance et de reparation existent ; ces dernieres font intervenir la recombinaison homologue ou, en l’absence d’homologie, le raboutage par ligature des bouts d’ADN non homologues (NHEJ, non homologous end joining). En provoquant des CDB a differentes positions le

Pore nucléaire et organization fonctionnelle de la chromatine