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901 M/S n° 11, vol. 22, novembre 2006 l’analyse de 10 000 SNP répartis sur l’ensemble du génome, représentant un gain d’informativité d’environ 8 fois par rapport aux 400 marqueurs microsatellites utilisés en général pour réaliser « un tour de génome »). Toutefois, au lieu d’identifier un seul locus, comme attendu pour une telle famille, nous avons trouvé deux zones d’intérêt : une première zone sur le chromosome 16 correspondant à la région du gène BBS2 (pour une fratrie) et une autre zone sur le chromosome 12 (pour 3 fratries), ne correspondant à aucun gène BBS connu (Figure 1B). Une mutation faux-sens a été identifiée dans BBS2 pour deux sœurs homozygotes dans la région correspondante en 16q21, mais cette mutation n’était pas présente chez les autres patients de cette famille. Ce premier résultat a confirmé une faille dans l’approche classique de cartographie par homozygotie [9]. > Décrit en 1920, le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) (OMIM 209900) est une maladie autosomique récessive caractérisée par un cortège clinique comportant comme signes cliniques principaux : rétinopathie pigmentaire précoce, obésité, polydactylie, hypogonadisme, déficit cognitif variable et anomalies rénales (➜). Cette affection, a priori clairement définie sur le plan clinique, a été un des premiers exemples d’hétérogénéité génétique prouvée par cartographie génétique par homozygotie au début des années 1990. Récemment, il a été suggéré que l’hérédité du syndrome pouvait se démarquer de l’hérédité autosomique classique avec, pour certaines familles, la description de trois allèles mutés dans deux gènes BBS différents (hérédité oligogénique ou triallélique) [1] (➜), le troisième allèle induisant un effet épistatique sur le phénotype. Un gène modificateur interagissant avec les mutations des autres gènes BBS vient ainsi d’être décrit [2]. La physiopathogénie de la maladie a été révélée par la publication en 2003 du gène BBS8, identifié comme codant une protéine du centrosome ou du corpuscule basal impliquée dans la constitution du cil primitif [3]. Les cils primitifs, présents dans une grande majorité de nos cellules, sont impliqués dans l’exploration de l’environnement interne et externe de l’organisme par le biais de fonctions chimio-, photoet mécanosensorielles [4]. De plus, les cils jouent un rôle essentiel dans des étapes critiques du développement embryonnaire, et notamment dans le phénomène de polarité cellulaire planaire pour certains épithéliums, mais également dans d’autres tissus comme le tissu nerveux. Le syndrome BBS est maintenant classé comme une ciliopathie au même titre que les polykystoses rénales et les néphronophtises, le syndrome d’Alström, le syndrome orofaciodigital de type 1 et plus récemment les syndromes de Meckel et de Joubert (pour revue, voir [5, 6]). Fin 2005, 9 gènes avaient été identifiés (BBS de 1 à 9), ne rendant compte que de 50 % des patients. Le gène BBS1 est muté chez 20 % à 25 % des patients. Les gènes BBS de 2 à 9 ne sont retrouvés chacun mutés que dans un petit pourcentage de patients. Récemment, le gène BBS10 a été identifié par notre groupe et son impact majeur dans la maladie a été démontré [7]. Le gène BBS11, impliqué dans une seule famille (mutation faux-sens) [8], ne nous paraît pas parfaitement validé, d’autant plus qu’il a été également retrouvé muté dans une forme de myopathie progressive (LGM2H).

Syndrôme de Bardet-Biedl : une famille unique pour un gène majeur (BBS10)