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> La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la forme la plus frequente de neuropathie peripherique demyelinisante et la maladie neuromusculaire la plus frequente (elle affecte une personne sur 2 500) [1]. Elle se caracterise par une atrophie progressive des muscles distaux. Les premiers symptomes apparaissent entre 20 et 30 ans, mais environ 10% des cas concernent des enfants ou des adolescents. Cette maladie est genetiquement heterogene, mais la moitie des patients sont atteints de la forme 1A de la maladie. C’est une forme demyelinisante qui est due a une trisomie partielle d’une petite region du bras court du chromosome 17 [2, 3], incluant le gene PMP22 implique dans les processus de myelinisation [4]. Afin de mieux comprendre la physiopathologie du CMT et de proposer des solutions therapeutiques, nous avons construit en 1996, en collaboration avec C. Huxley, un modele animal de cette maladie, en inserant un YAC (yeast artificial chromosome) de 560 kb contenant le gene PMP22 humain, dans le genome murin [3]. Cette strategie de production de souris «humanisees» a ete developpee de maniere a ce que les anomalies observees aient la meme origine que chez les patients, c’est-a-dire une anomalie dans un gene humain. Dans ce cas, la cible therapeutique est identique chez une souris humanisee et chez les patients, dans notre etude sur le gene PMP22 humain. Plusieurs lignees de souris ont ainsi ete obtenues et les animaux ont developpe une neuropathie peripherique ressemblant au CMT1A [6]. Nous avons utilise essentiellement la lignee montrant le phenotype le plus severe (lignee C22). Nous avons utilise des souris CMT C22 comme modele pre-clinique, pour tester, dans des «essais cliniques murins», une approche therapeutique qui pourrait etre applicable chez l’homme. Compte tenu des difficultes d’une approche de therapie genique, nous avons privilegie la pharmacologie classique. En premiere intention, nous avons recherche dans la bibliographie des donnees sur des molecules «liees» a la myelinisation. Deux publications ont attire notre attention [7, 8], montrant que l’acide ascorbique etait un facteur absolument necessaire a la myelinisation in vitro dans des cocultures entre axones et cellules de Schwann. Des recherches plus poussees ont revele que les malades atteints de scorbut presentaient des neuropathies peripheriques demyelinisantes. La toxicite de cette molecule etant bien connue, nous pouvions envisager des essais cliniques de phases II/III immediats. Nous avons donc realise l’experience suivante : des animaux (mâles et femelles) de la lignee C22 transgenique pour le gene PMP22 humain, ont ete gaves une fois par semaine avec une dose d’acide ascorbique equivalent a quatre grammes chez l’homme (aucune donnee toxicologique n’existe pour des doses superieures). Dans l’autre bras de l’essai, les animaux recevaient un placebo. Les capacites locomotrices des animaux ont ete evaluees au bout de trois mois, en utilisant le test bien connu du rotarod (on mesure le temps pendant lequel un animal est capable de rester sur une barre tournant a une certaine vitesse). Les mâles (plus severement atteints que les femelles) traites par un placebo, ou ceux qui n’avaient pas ete traites n’etaient capables de tenir sur la barre qu’en moyenne neuf secondes alors que les animaux ayant recu de l’acide ascorbique tenaient 46 secondes en moyenne. Nous avons entrepris une deuxieme serie d’essais, avec des criteres d’inclusion stricts : mâles âges de deux mois appartenant a une meme fratrie, divises en deux groupes, l’un traite par un placebo, l’autre par de l’acide ascorbique. Apres trois mois de traitement, les mâles non traites ne tenaient qu’une seconde sur la barre (nous avions choisi des fratries tres atteintes) alors que les animaux traites tenaient 45 secondes (Figure 1A). Enfin, un test de force musculaire (grip test) nous a montre que les animaux traites avaient double leur force musculaire en trois mois de traitement (Figure1B) [9]. L’ensemble de ces donnees montrait donc un effet therapeutique indiscutable de l’acide ascorbique. Mais quel en etait le mecanisme? Dans un premier temps, nous nous sommes aides de l’analyse histologique. Des coupes de nerf sciatique preleve chez des animaux transgeniques traites par l’acide ascorbique ont montre une remyelinisation des fibres qui n’existait pas chez les animaux non transgeniques, ou chez les animaux transgeniques traites par un placebo. De plus, la NOUVELLE

L’acide ascorbique, un médicament de première génération pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A ?