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> L’hematopoiese qui se developpe dans les corps embryonnaires (EB) derives des cellules souches embryonnaires (cellules ES) de souris recapitule l’hematopoiese embryonnaire du sac vitellin. Comme les cellules souches du sac vitellin, les cellules hematopoietiques derivees des cellules ES ont longtemps ete considerees comme incapables de reconstituer a long terme le tissu hematopoietique d’une souris irradiee, incompetence attribuee soit a l’immaturite de ces cellules, soit a des anomalies dans leur adressage a la moelle osseuse [1, 2]. Les tentatives ont toujours donne lieu a des reconstitutions lymphoides et/ou myeloides partielles et ephemeres [1-4]. En aucun cas, une reconstitution hematopoietique de receveurs secondaires par la moelle des receveurs primaires n’a ete observee. Cela signe l’absence, ou la faible concentration, dans la moelle primaire, de cellules primitives repondant aux criteres de definition de la cellule souche hematopoietique (CSH), autorenouvellement et multipotentialite. Les mecanismes moleculaires controlant le passage de l’hematopoiese primitive a l’hematopoiese definitive sont tres mal connus. On sait cependant que plusieurs homeogenes sont exprimes dans les CSH definitives, a l’inverse de celles du sac vitellin. Il s’agit de HoxB3, B4, A4 et A5 [5]. Ainsi, HoxB4 apparaissait comme un bon candidat pour promouvoir l’hematopoiese definitive. On savait par ailleurs que : (1) l’introduction d’HoxB4 dans la moelle osseuse adulte induit une stimulation de la capacite de repopulation de cette derniere sans interferer avec la differenciation [6] ; (2) HoxB4 est implique dans l’autorenouvellement des CSH definitives [6] ; (3) HoxB4 stimule la production de colonies hematopoietiques mixtes (contenant des cellules de plusieurs lignees) a partir des cellules ES [7]. Une etude parue au mois d’avril 2002 dans la revue Cell montre que l’expression ectopique du gene HoxB4 dans les cellules ES, associee a leur co-culture avec une lignee stromale, induit la commutation de l’hematopoiese primitive derivee de cellules ES a l’hematopoiese definitive et permet la reconstitution lympho-myeloide a long terme de receveurs primaires et secondaires [8]. Les cellules du sac vitellin acquierent les memes proprietes en subissant le meme traitement. L’expression d’HoxB4 dans les cellules de sacs vitellins preleves avant la mise en circulation du sang (stade E8,25) est obtenue a l’aide d’un retrovirus co-exprimant la GFP, proteine fluorescente qui permet la selection des cellules infectees, puis leur identification et leur tri dans la moelle des souris receveuses. Une phase de culture des cellules transduites avec la lignee stromale murine Op9, qui permet le developpement des progeniteurs hematopoietiques derives des cellules ES [9] est introduite dans le protocole avant injection a des souris adultes irradiees letalement. Ces receveurs presentent une reconstitution myelo-lymphoide de type donneur (GFP+) importante : 15, 34, 26 et 5 % de cellules de moelle sont respectivement Gr1+ (granuleux), Mac-1+ (macrophages), B220+ (lymphocytes B) et CD8+ (lymphocytes T). La moelle de ces receveurs primaires est capable de reconstituer des receveurs secondaires jusqu’a cinq mois au moins apres la greffe : a ce stade, le sang peripherique de ces derniers contient, parmi les cellules derivees de la moelle primaire (GFP+), 80 % de cellules positives pour GR-1, 8 % pour B220 et 9 % pour CD4 ou CD8. L’expression d’HoxB4 dans les precurseurs primitifs du sac vitellin induit donc un potentiel de CSH definitives. L’expression d’HoxB4 au cours de la differenciation des cellules ES a ete realisee grâce a l’introduction dans les cellules ES d’un transgene dans lequel la sequence d’HoxB4 est placee sous le controle d’un promoteur inductible par la doxycycline (Figure 1). L’expression d’HoxB4 est induite au 4e jour de differenciation des cellules ES en corps embryonnaires et ceci pendant 48 heures. Cette periode de differenciation a ete choisie car elle correspond probablement a l’etape au cours de laquelle l’hemangioblaste derive des cellules ES (➜) s’engage dans la differenciation vers la CSH primitive. La culture en methylcellulose des cellules d’EB a l’issue de la periode de surexpression du gene HoxB4 montre que celle-ci induit une stimulation tres marquee des progeniteurs les plus primitifs detectables par ce test, les CFU-GEMM (colony-forming unit granulocyte-erythroid-macrophageNOUVELLE

HoxB4 : un déterminant crucial du potentiel de reconstitution de l’hématopoïèse définitive dans les cellules embryonnaires