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> Le suppresseur de tumeur p53 le gardien du genome joue un role crucial dans la protection de nos cellules contre la plupart des agressions susceptibles d'entrainer des alterations genetiques, et donc le developpement de cancers [1]. L'activation de la proteine p53, qui implique sa phosphorylation et son acetylation, peut provoquer deux types de reponse cellulaire a ces agressions : l'interruption de la division cellulaire et la reparation des alterations de l'ADN, ou le declenchement de la mort cellulaire programmee. La presence, dans plus de la moitie des cancers humains, de mutations de p53 causant une perte de son activite, et la survenue precoce de tumeurs chez les souris dont le gene p53 a ete delete, ont conduit a la notion que la proteine p53 joue un role « benefique » en empechant la survenue de cancers [1]. Mais un article recent [2] suggere que p53 pourrait aussi avoir des effets « nefastes » : elle provoquerait, au niveau de l'organisme, un raccourcissement de l'esperance de vie en accelerant la survenue du vieillissement. Des souris transgeniques chez lesquelles l'activite de p53 est superieure a la normale developpent moins de tumeurs que les souris normales mais developpent precocement certains signes de vieillissement et ont une longevite maximale reduite d'environ 20 % [2]. Ainsi, une activite anormalement elevee de p53 protegerait l’organisme tres efficacement contre les cancers, mais accelererait la survenue du vieillissement. Inversement, on peut supposer qu'une activite anormalement basse de p53 pourrait avoir pour effet de retarder le vieillissement, mais ce benefice resterait virtuel en raison du developpement precoce de tumeurs, abregeant prematurement la vie. Le niveau d'activite « normal » de p53, tel qu'il a ete selectionne chez nos ancetres au cours de l'evolution, representerait une forme de compromis entre ces deux extremes. Tel Ulysse, essayant d'echapper a la fois a Charybde et a Scylla [3], chaque individu naviguerait du mieux possible entre deux monstres le cancer et le vieillissement premature. Ces resultats ont d'autres implications inquietantes : les traitements anticancereux (radioet chimiotherapie) qui ont pour effet d'augmenter l'activite de p53 pourraient, chez des patients jeunes qui guerissent de leur tumeur, reduire leur esperance de vie en accelerant leur vieillissement [4]. Il faut toutefois souligner que les resultats concernant la relation p53/vieillissement [2] posent des problemes majeurs d'interpretation. En effet, les souris transgeniques etudiees sont heterozygotes pour un transgene codant pour une proteine p53 anormale, tronquee dans la majeure partie de son domaine amino-terminal. L'expression de ce gene anormal semblerait avoir pour seule consequence une activation de la proteine p53 normale (codee par l'allele normal). Mais il est possible que cette proteine tronquee ait d'autres effets, d'autant plus difficiles a apprecier que la presence meme de cette proteine anormale n'a pas pu, de maniere surprenante, etre detectee dans les cellules [2]. D'autres souris transgeniques ont permis d'obtenir des resultats en partie concordants, mais, la encore, l'interpretation pose des problemes complexes [2]. Ainsi, si l'existence d'une relation causale entre activite p53 et vieillissement est une possibilite fascinante, elle reste, pour l'instant, a confirmer. D'une maniere plus generale, que faut-il penser de l'idee qu'une proteine, telle que p53, puisse exercer a la fois des effet « benefiques » et « nefastes » ? Cette notion qui peut, a premiere vue, paraitre paradoxale, a ete en fait proposee il y a plus de quarante ans par l'une des theories evolutionnistes du vieillissement [5]. Selon cette theorie, certaines des proteines qui jouent un role crucial dans notre developpement, notre survie ou notre fecondite, pourraient aussi avoir pour effet parallele d'accelerer notre vieillissement. A condition que cet effet « nefaste » ne se manifeste pas avant l'âge de la reproduction, les genes codant pour ces proteines ont pu etre selectionnes au cours de l'evolution en raison du role important qu'ils ont joue dans la propagation de nos ancetres, de generation en generation. En d'autres termes, les mecanismes qui accelerent notre disparition pourraient etre ceux-la memes qui nous NOUVELLE

Entre Charybde et Scylla : le vieillissement prématuré est-il un prix à payer pour la protection contre les cancers ?