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928 > La transplantation orthotopique est actuellement le seul traitement de bon nombre de maladies hépatiques, incluant les maladies métaboliques et les insuffisances hépatocellulaires. La greffe de foie est cependant grevée d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables liées au geste chirurgical lui-même, ou aux complications vasculaires et biliaires parfois irréversibles qui lui succèdent. Parallèlement, il existe un décalage croissant entre l’offre de greffons humains et la demande. Ainsi en France, environ 10 % des malades inscrits sur une liste d’attente en vue d’une transplantation hépatique décèdent avant de pouvoir être greffés. La pénurie de donneurs entraînera obligatoirement une pénurie d’hépatocytes adultes disponibles pour la thérapie cellulaire, d’autant plus que ces cellules ne font guère qu’un ou deux cycles de division en culture et qu’elles sont difficiles à congeler. La transplantation d’hépatocytes a déjà été réalisée chez quelques enfants atteints de maladies métaboliques ; un bénéfice clinique limité et transitoire a été obtenu chez une fillette atteinte d’une maladie de Crigler-Najjar, ce qui prouve que l’approche est réalisable. Ces essais soulèvent aussi un certain nombre de problèmes dus aux propriétés intrinsèques des cellules adultes matures (taille, formation d’agrégats, absence de prolifération). D’autres sources de cellules doivent donc être envisagées. Il pourrait s’agir d’hépatocytes fœtaux, mais également de cellules souches issues de tissus adultes ou du foie fœtal. L’existence de cellules souches dans le foie adulte a été postulée dès 1951. Après des années de débats, les cellules « ovales », petites cellules avec un gros noyau et un cytoplasme réduit, présentes dans le foie des rongeurs, sont maintenant considérées chez ces animaux comme les cellules souches hépatiques adultes. Cette souspopulation hétérogène de cellules épithéliales biliaires, probablement localisées au niveau des canaux de Hering, qui correspondent aux ramifications les plus terminales des canaux biliaires, constitue un compartiment-réserve. Ces cellules sont bipotentes et expriment un certain nombre de marqueurs caractéristiques des cellules hépatocytaires et des cellules biliaires ; elles expriment aussi des récepteurs de facteurs de croissance tels c-kit (récepteur du stem cell factor) et c-met (récepteur de l’HGF, hepatocyte growth factor) [1]. Ces cellules, indétectables dans le foie normal, sont recrutées dans des situations où les hépatocytes normaux sont détruits et elles prolifèrent alors pour restaurer la masse hépatique : c’est ainsi qu’elles ont été mises en évidence dans le foie de rongeurs soumis à des carcinogènes ou des agents toxiques (comme la galactosamine), et dans celui de souris transgéniques pour l’antigène T de SV40 [2, 3]. Mais lorsque la régénération hépatique est induite après une hépatectomie partielle, les hépatocytes résidants prolifèrent dans les lobes restants (hypertrophie compensatrice), et la contribution des cellules ovales n’est pas nécessaire. Dans un modèle de tyrosinémie, créé chez la souris par l’invalidation du gène codant pour la fumaryl-acéto-acétate hydrolase (souris FAH-/-), qui provoque l’accumulation de métabolites toxiques pour les hépatocytes, on a pu montrer grâce à des transplantations successives d’hépatocytes normaux, que la capacité de prolifération des hépatocytes excédait 60 divisions [4]. Ainsi, selon la nature du stress subi par le foie, il y aurait deux niveaux de réponses de type « cellule souche », l’hépatocyte étant capable de s’auto-renouveler et de rester différencié. Il semblerait que ce concept puisse être étendu à l’homme, puisque la présence de cellules ressemblant aux cellules ovales a été mise en évidence par immuno-histochimie et ultrastructure dans le foie de patients atteints de diverses maladies hépatiques dont l’hépatite chronique [5]. La nature de ces cellules reste à confirmer et elles devront être isolées, purifiées ce que tentent à l’heure actuelle certaines équipes à partir de tissus hépatiques provenant de patients atteints d’hépatite caractérisées in vitro et amplifiées. Enfin, leur devenir après transplantation dans des modèles animaux devra confirmer leurs potentialités avant d’envisager une utilisation thérapeutique. Des résultats récents ont montré qu’une sous-population de cellules issues de la moelle osseuse, isolées dans la même fraction phénotypique que les cellules souches hématopoïétiques, et transplantées dans le sinus rétro-orbitaire de souris létalement irradiées, pouvaient donner naissance à des hépatocytes, ce qui suggère que la moelle osseuse pourrait être une troisième source de cellules souches hépatiques [6]. Cependant, il faut noter qu’une telle reconstitution hépatique a été mise en évidence dans une situation expérimentale totalement artificielle, après une transplantation « non conventionLe foie fœtal : source incontournable de cellules souches hépatiques pour la thérapie cellulaire des maladies hépatiques ?