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Le cytomégalovirus (CMV) humain, membre de la famille des herpès virus, infecte plus de 70 % des personnes dans le monde [1]. Souvent à l’origine d’infections latentes, le CMV est le chef de file des maladies virales congénitales et il est responsable de maladies sévères et mortelles chez les patients immunodéficients. Pourquoi certains individus sont-ils résistants et d’autres sensibles à l’infection par CMV ? Le statut immunologique et le bagage génétique de la personne hôte sont les facteurs clés qui détermineront l’apparition de la maladie. L’étude des déterminants innés de la susceptibilité au CMV a été facilitée par l’analyse de modèles expérimentaux d’infection dans les lignées de souris pures. Deux types différents de réponses durant la phase précoce de l’infection vont déterminer le statut de résistance ou de sensibilité au CMV dans les lignées de souris. Ainsi, dans les lignées résistantes, la réplication virale est limitée, alors que dans les lignées sensibles, on assiste à une réplication virale importante dans certains organes cibles notamment la rate. La charge virale durant la phase précoce est contrôlée par un locus, Cmv1, présent sous deux formes alléliques : Cmv1r, l’allèle dominant de résistance, qui caractérise la lignée C57BL/6 (B6) et Cmv1s, l’allèle récessif de susceptibilité, porté par la lignée DBA/2 [2]. La résistance des souris B6 n’est pas abolie par l’absence des lymphocytes T ou B, mais en revanche, l’élimination des cellules NK1.1+ les rend sensibles à l’infection, indiquant un contrôle génétique de Cmv1 dans les cellules NK1.1+[3]. L’antigène NK1.1 est un récepteur exprimé par ces cellules cytotoxiques naturelles NK (natural killer) et par d’autres populations lymphocytaires. Les cellules NK reconnaissent et détruisent les cellules anormales grâce à des récepteurs de surface, qui déclenchent une cascade d’événements conduisant à l’activité cytotoxique [4, 5]. C’est une expression aberrante des molécules du CMH de classe I, fréquemment observée dans les cellules tumorales ou infectées par des virus, qui déclenche l’activité cytotoxique des cellules NK [4]. Chez la souris, la majorité des récepteurs connus exprimés par les cellules NK appartiennent à la superfamille des lectines dimériques de type C, KLR (killer lectin-type receptors), dont les gènes sont génétiquement liés dans une région du chromosome 6 de la souris, le complexe génique de la cellule NK (NKC, natural killer gene complex) [5]. Ce complexe comprend, entre autres, les familles Nk1 (Klrb) dont fait partie l’antigène NK1.1, Nkg2 (Klrc) et Ly49 (Klra) (figure 1). Chaque famille code pour des membres activateurs ou inhibiteurs de la cytolyse, mais tandis que certains reconnaissent des sucres (KLRB), d’autres interagissent avec des molécules du CMH de classe I (KLRC et KLRA). Il était intéressant de constater que Cmv, mais aussi les locus de susceptibilité à Leishmania (Scl), au virus ectromelia (Rmp1) ou encore Chok, un locus contrôlant l’activité anti-tumorale des cellules NK sont localisés dans ce complexe NKC (figure 1) [5, 6]. Les conséquences cellulaires de l’expression de ces locus mettent en jeu des cellules NK. Mais quel serait le gène correspondant à Cmv1 ? serait-il impliqué dans tous les phénotypes associés au NKC ? Nous avons identifié, par clonage positionnel, le locus de cmv1 dans un intervalle génétique de 0,35 cM qui s’est avéré correspondre à un segment de 1,6 Mb d’ADN génomique (figure 1) [7]. L’analyse de cette région a permis d’exclure de nombreux gènes candidats, comme par exemple les Klrb et Klrc, et d’élaborer une carte de transcription identifiant au moins 18 transcrits dont les 14 membres de la famille Klra. Toutefois, la présence des variants alléliques, les variations dans le nombre et l’ordre des gènes Klra observées entre les lignées pures de souris rendaient très difficile l’identification d’une mutation associée avec Cmv1 (voir haplotypes dans la figure 1). Nous avons tiré parti de l’existence d’une lignée recombinante BXD-8, issue de parents B6 et DBA/2, qui était sensible à l’infection malgré la présence du NKC hérité de la souche résistante B6. Cette observation suggérait qu’une mutation spontanée était survenue dans cmv1, à l’origine du nouvel allèle Cmv1s[8].Cette hypothèse a été confirmée par l’identification d’une délétion de 23 kb incluant le gène Klra8 dans la lignée BXD-8 (figure 1), et par l’absence de l’expression de ce gène. Parallèlement, l’analyse des cellules BXD-8 avec une panoplie d’anticorps monoclonaux dirigés contre des récepteurs du NKC a révélé l’absence du récepteur KLRA8 [9]. La conversion de la souche résistante en une souche sensible par l’administration d’anticorps spécifiques de KLRA8 offrait un argument supplémentaire en faveur de l’association entre l’absence de KLR8 et la susceptibilité au CMV, confirmant l’identité de Cmv1 et Klra8. Contrairement à la majorité des NOUVELLES

Identification du locus Cmv1 : bases génétiques de la susceptibilité aux cytomégalovirus