Synthese und Pharmakologie von Proteasom‐Inhibitoren

Abstract Schon kurz nach der Entdeckung des Proteasoms war klar, dass Proteasom‐Inhibitoren in der Lage sein sollten, Proteine zu stabilisieren, die zur Apoptose von Tumorzellen führen sollten. Die entscheidenden Fragen dabei war, ob es prinzipiell überhaupt möglich ist, das Proteasom zu inhibieren, ohne untragbare Nebenwirkungen hervorzurufen, und wie man zu solchen Inhibitoren gelangen könnte. Glücklicherweise stellt “Mutter Natur” eine ganze Bandbreite von verschiedenen Naturstoffen zur Verfügung, die selektiv und spezifisch das Proteasom inhibieren. Die chemische Synthese dieser Naturstoffe hat schließlich den Zugang zu deren Analoga und optimierten Wirkstoffen ermöglicht, von denen zwei bereits als Medikament zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassen sind. Trotz dieser Erfolge werden noch weitere Naturstoffe als Leitstrukturen bearbeitet, und wir werden deren biologisches Potenzial sowie die damit verbundenen Herausforderungen auf dem Gebiet der Synthese im Folgenden besprechen.