Ras – ein molekularer Schalter bei der Tumorentstehung

Abstract Das GTP‐hydrolysierende Protein Ras ist das Produkt eines Proto‐Onkogens, das in 20–30 % aller menschlichen Tumoren mutiert vorkommt. Es bindet GDP/GTP mit hoher Affinität und weist in Gegenwart von GTPase‐aktivierenden Proteinen (GAP) eine hohe GTP‐Hydrolyse‐Aktivität auf. Das proto‐onkogene „normale“ Ras fungiert als regulierter molekularer Schalter in Signaltransduktionswegen, die Zellwachstum, Zelldifferenzierung, Apoptose und weitere zelluläre Ereignisse beeinflussen. Ras wechselt dabei zwischen zwei Zuständen, in denen es entweder GTP gebunden hat (Schalterstellung „ein“) oder das GTP zu GDP hydrolysiert ist (Schalterstellung „aus“). Die onkogenen Varianten von Ras enthalten Punktmutationen, die die GTPase‐Aktivität in Gegenwart und Abwesenheit von GAP blockieren. Dies wiederum behindert den Übergang von der GTP‐ zur GDP‐Form, führt zu einer Akkumulation von aktivem Ras und trägt damit zur Tumorentstehung bei. Um die molekularen Grundlagen der Schalterfunktion von Ras‐Proteinen zu verstehen und gegen Ras gerichtete Antitumorwirkstoffe zu entwickeln, wurden große Anstrengungen unternommen.