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> La cellule cancereuse a ete longtemps consideree comme responsable a elle seule de la maladie cancereuse. Cela a conduit a l’etablissement de cartographies de mieux en mieux documentees de ses anomalies genetiques, avec comme consequence logique la recherche de strategies therapeutiques ciblant les produits de ces alterations, fer de lance de la desormais fameuse « medecine personnalisee » (➜). Genes suppresseurs de tumeurs, oncogenes, evenements mutationnels de tous ordres, la liste est longue de cette diversite genetique. Les plus recents outils de la biologie moleculaire nous ont montre l’instabilite genomique croissante et l’immense heterogeneite genetique des cellules cancereuses acquise au cours du developpement tumoral. S’en est suivi et se poursuit un jeu du chat et de la souris entre mise au point de therapies ciblees, fondees sur l’elaboration de molecules specifiques de rearrangements genetiques conduisant a l’apparition de proteines de fusion ou de mutations de molecules impliquees dans la proliferation des cellules cancereuses, et apparition de nouveaux accidents genetiques permettant un echappement a ces therapies ciblees. Quelques voix discordantes ont cependant marque ce combat contre la seule cellule cancereuse : brefs moments au cours desquels des peres fondateurs de l’immunologie et de l’immunotherapie, comme Paul Ehrlich et William Coley, dirent leur intuition que la maladie cancereuse etait certes une maladie de la cellule, mais aussi une maladie de la cellule plongee dans un environnement tissulaire et cellulaire qui pouvait etre hostile, ou favorable, au developpement tumoral [1, 2]. Cependant, il fallut plusieurs decennies pour que cette idee, fondee sur des observations experimentales dont la lecture temoigne d’une etonnante lucidite eu egard aux connaissances d’alors sur l’immunite et l’immunite antitumorale, ne soit revisitee par les scientifiques et les cliniciens qui commencerent alors a en faire un champ experimental. Le retour de ce qui sera appele ulterieurement l’immunotherapie fut marque par de premiers succes, obtenus dans des cancers de la vessie par des injections intravesicales de BCG par Lloyd Old [3], ou chez des patients leucemiques, par transplantation de moelle osseuse par Georges Mathe [4]. L’art de la guerre antitumorale se deplaca ainsi de la vision simpliste d’une guerre contre la cellule cancereuse per se a celle d’un combat visant cette cellule dans son environnement. Cet environnement tissulaire et cellulaire devint lui-meme un enjeu d’interventions therapeutiques : l’empirisme genial d’un Cooley inoculant a un patient presentant un cancer larynge un streptocoque, apres avoir observe chez une premiere patiente atteinte d’un osteosarcome que la presence d’un erysipele (infection cutanee due au streptocoque -hemolytique) avait conduit a une regression tumorale, fut petit a petit remplace par des interventions therapeutiques fondees sur des donnees experimentales de plus en plus precises. Cette cellule cancereuse dans son microenvironnement, n’etait-ce pas tout simplement une dialectique de la vie et de la mort cellulaires, avec le developpement de strategies pour echapper a un destin funeste : besoin de proliferer et de quitter la masse tumorale qu’elle a elle-meme creee, sous peine d’asphyxie et de necrose ; besoin d’echapper a cette surveillance immune suggeree par Ehrlich [2] et theorisee par Burnet [5] et Thomas [6], surveillance stimulee par une instabilite genetique conduisant a la generation de neoantigenes (molecules mutees, antigenes associes aux tumeurs) reperables par le systeme immunitaire. Les premiers antigenes associes aux tumeurs furent ainsi identifies et utilises, notamment comme marqueurs de la recurrence tumorale, grâce a l’elaboration d’anticorps specifiques integres dans des kits de dosage. Des peptides tumoraux, cibles de lymphocytes T tueurs, furent ulterieurement caracterises et utilises a des fins vaccinales curatives, mais malheureusement sans succes majeur chez les patients jusqu’a aujourd’hui. C’est l’irruption de la technique de fabrication des anticorps monoclonaux [7] qui a ouvert la porte a un remarquable renouvellement de l’arsenal therapeutique mis a disposition contre les cellules tumorales (➜) et leur microenvironnement. L’extraordinaire specificite de ces molecules, leur capacite a circuler et a penetrer les tissus, leurs affinites tres elevees et modulables, leur dualite fonctionnelle – fixation a la cible par leurs domaines variables VH (variable heavy)/VL (variable light) leur conferant une exceptionnelle capacite de neutralisation, et recrutement de puissants mecanismes effecteurs (phagocytose, cytotoxicite cellulaire et/ou dependante du complement) par leur region Fc – ont transforme les approches therapeutiques de la cancerologie. Des anticorps diriges contre des neoantigenes (par exemple l’antigene carcinoembryonnaire, CEA) ou contre des molecules du soi, comme le rituximab (ciblant la molecule CD20)1, le trastuzumab (ciblant la molecule HER2 [human epidermal growth factor receptor 2]/neu), le cetuximab (ciblant le recepteur de l’EGF, EGFR [epidermal growth factor receptor]), ont ete generes et ont montre leur capacite a induire des reponses cliniques significatives beneficiant aux patients. Puis, des tentatives de coupure des routes d’approvisionnement et d’oxygenation des cellules tumorales ont ete entreprises avec

Quand les anticorps rencontrent l’immunité antitumorale : fin de partie pour la cellule cancéreuse ?