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Érythropoïèse inefficace et surcharge en fer dans les thalassémies Les thalassémies sont sans doute les maladies génétiques les plus fréquentes au monde. Leur caractère commun est le déficit partiel ou total de synthèse d’une chaîne de l’hémoglobine conduisant à une anémie de type hémolytique. Malgré une variabilité génétique considérable on en connaît plusieurs centaines elles présentent des caractères physiopathologiques communs dus à ce déficit et à l’excès de la chaîne globine non appariée. La constatation d’une érythropoïèse inefficace de compensation remonte aux années 1950. Étudiant la cinétique du fer radioactif, on avait alors montré qu’environ 75 % des précurseurs des globules rouges (GR) mourraient prématurément dans la moelle osseuse [1]. La durée de vie écourtée des GR expliquait la splénomégalie et les déformations osseuses par expansion de la moelle. La mise en évidence d’une précipitation dans les GR des chaînes α-globine non appariées remonte à 1963 [2]. Une surcharge en fer par augmentation de l’absorption intestinale a aussi été constatée de longue date et attribuée aux besoins massifs des précurseurs érythroïdes [3]. L’hémosidérose était naturellement amplifiée par le régime transfusionnel habituel des β-thalassémies et corrigée par un traitement chélateur [4]. Ces divers désordres ont fait l’objet d’études ultérieures. L’érythropoïèse inefficace, démontrée par l’analyse de la cinétique du fer, s’accompagne d’une Hepcidine et syndromes thalassémiques C’est en 2005 que l’hypothèse de l’implication de l’hepcidine dans les altérations du métabolisme du fer des syndromes thalassémiques a été avancée et, depuis, plusieurs équipes ont en effet rapporté la diminution des taux circulants d’hepcidine chez les patients thalassémiques [8,9]. L’hepcidine est un petit peptide hormonal circulant, produit par le foie, qui constitue le régulateur majeur de l’équilibre du fer dans l’organisme. Ce peptide contrôle l’absorption intestinale du fer alimentaire et le recyclage du fer de l’hémoglobine par le système réticulo-endothélial en réglant l’export du fer des entérocytes et des macrophages (pour revue, voir [10]). Pour cela, l’hepcidine se lie à la protéine exportant le fer et présente à la membrane de ces cellules, la ferroportine, en induisant sa dégradation et donc en favorisant la rétention cellulaire du fer [11]. Comme attendu d’une hormone dont le rôle est de limiter la quantité de fer dans l’organisme, la production d’hepcidine est augmentée par le fer et diminuée dans toutes les situations d’érythropoïèse accrue (déficit en fer, anémie, hypoxie...) pour faire face à la demande accrue du métal [12]. Ainsi, chez les patients thalassémiques, la très forte activité érythropoïétique provoque-t-elle une diminution importante de l’hepcidine avec, pour conséquence, une hyperabsorption intestinale du fer et la déplétion du fer macrophagique conduisant à la surcharge en apoptose des précurseurs érythroïdes [5]. Cette apoptose accélérée est spécifique des précurseurs érythroïdes et n’est pas observée pour les précurseurs myéloïdes du même prélèvement médullaire [6]. L’ensemble des troubles est aussi aggravé par l’anémie et l’hypoxie tissulaire qu’entraîne cette apoptose. Pourquoi une synthèse asymétrique de l’hémoglobine et le dépôt de chaînes de globine non appariées se traduisent-ils par un programme d’apoptose ? L’hypothèse la plus probable est que le dépôt de chaînes α-globine en particulier entraîne la production d’espèces réactives d’oxygène (ROS) dont le stress oxydant pourrait s’exercer au niveau de la membrane des précurseurs ou au niveau des mitochondries. À l’appui de cette dernière hypothèse, on a pu montrer chez les thalassémiques que l’apoptose est en rapport avec une activation caractéristique du système FAS/ FAS ligand exprimé par les précurseurs érythroïdes apoptotiques [7]. Il existe par ailleurs un paradoxe entre les observations concernant le métabolisme du fer chez les thalassémiques et la régulation homéostatique extrêmement élaborée qui fonctionne dans les conditions normales [18]. Comment se fait-il que la surcharge martiale des thalassémies continue à s’accompagner d’une absorption intestinale accrue ? Quelle est la cause du dérèglement du circuit homéostatique du fer ? Enfin, l’existence d’une surcharge en fer est presque toujours retrouvée au cours de thalassémies intermédiaires chez des sujets non transfusés. NOUVELLE

GDF15 coupable de l’hypersidérémie des patients thalassémiques par extinction de l’hepcidine