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> La traduction de l’information des gènes qui est inscrite dans l’ARN messager (ARNm) est catalysée par le ribosome. Cette machinerie moléculaire, universelle et essentielle, est le siège de la biosynthèse des protéines dans tous les organismes vivants. La traduction est aussi une des étapes clés de la régulation de l’expression des gènes. Bien que des défauts de régulation à ce niveau puissent entraîner des pathologies humaines, cet aspect demeure encore peu étudié d’un point de vue médical car les mécanismes moléculaires impliqués restent peu connus [1-3]. Dans les bactéries, le contrôle traductionnel exerce une fonction clé dans tous les processus adaptatifs qui requièrent une réponse rapide, c’est-à-dire l’adaptation de la croissance bactérienne en réponse au stress ou aux conditions de l’environnement [4]. Les bactéries pathogènes représentent à l’heure actuelle un problème de santé publique, avec notamment l’apparition de résistances multiples aux antibiotiques. Le ribosome bactérien, en particulier, et les ARN ribosomiques (ARNr), sont la cible de plus de la moitié des antibiotiques [5]. Ainsi, mieux comprendre à l’échelle moléculaire le fonctionnement du ribosome et son contrôle devrait à plus long terme favoriser le développement de nouvelles stratégies à visée thérapeutique. La machinerie du ribosome traverse des phases d’initiation, d’élongation et de terminaison. L’initiation, étape limitante de la traduction, est un processus à plusieurs étapes qui conduit au positionnement précis de l’ARNm pour établir les premières interactions de décodage avec l’ARNt initiateur aminoacylé au niveau du site peptidyl (P) du ribosome, en présence des facteurs d’initiation [6-8]. Dans ce complexe, l’ARNm se trouve localisé dans un sillon au niveau du « cou » de la petite sous-unité ribosomique. Chez les bactéries, la première étape de la formation du complexe d’initiation passe par un complexe de pré-initiation au niveau de la petite sous-unité 30S dans laquelle l’interaction ARNm-ARNt n’a pas encore eu lieu (Figure 1). C’est souvent à cette étape que la régulation a lieu et l’ARNm en est un acteur essentiel. En général, la reconnaissance ARNm-ribosome requiert la présence de signaux spécifiques (séquence Shine et Dalgarno en amont du codon d’initiation) placés dans une région en simple brin de l’ARNm. Cependant, la plupart des régions 5’ non codantes des ARNm présentent des structures secondaires complexes qui peuvent influer sur la cinétique d’assemblage du complexe de pré-initiation. Ces structures peuvent répondre directement à un signal extérieur comme la température, et indirectement par la reconnaissance spécifique de facteurs comme des métabolites, des ARN non-codants (ARNnc) ou des protéines régulatrices (Figure 1). Chez les bactéries, deux mécanismes sont actuellement connus (Figure 1) [9] : (1) la compétition pour le site d’initiation de l’ARNm auquel se lie exclusivement le ribosome ou, alternativement, un facteur de régulation (protéine, ARNnc, métabolites) qui masque les signaux de reconnaissance du ribosome ; et (2) le piégeage du ribosome par un ARNm replié, qui, dans certains cas, est stabilisé par une protéine régulatrice. Ce dernier mécanisme offre l’avantage qu’il ne nécessite pas la formation d’un complexe très stable entre l’ARNm et le répresseur. Par ailleurs, le blocage du complexe de pré-initiation peut être levé avant que la dégradation de l’ARNm réprimé ne s’opère. Alors que le mécanisme de compétition a été défini au niveau moléculaire pour plusieurs exemples [4], aucune donnée n’existait jusqu’à présent sur le mécanisme par lequel la structure de l’ARNm piégerait le ribosome. Dans le cadre d’une collaboration étroite entre chercheurs de l’IGBMC et de l’IBMC, associant des études fonctionnelles et structurales, il a été possible de visualiser directement, par microscopie électronique et reconstruction tridimensionQuand le fil de l’ARN messager s’entortille et bloque sa traduction...

Quand le fil de l’ARN messager s’entortille et bloque sa traduction…