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> Les microtubules sont des constituants essentiels de l’architecture dynamique de la cellule. Ils sont impliques dans de nombreuses fonctions cellulaires fondamentales telles que la division cellulaire, le trafic intracellulaire ou la croissance des neurones. Ainsi, pour ce qui est de la division cellulaire, les microtubules s’organisent pour former le fuseau mitotique dont ils sont l’element de base. Les microtubules sont des cylindres creux dont les parois sont constituees de polymeres de tubuline, une proteine cellulaire heterodimerique abondante comprenant une sous-unite α et une sous-unite β. Ces polymeres lineaires et paralleles sont appeles protofilaments. In vivo, les microtubules sont constitues majoritairement de treize protofilaments. La cohesion des microtubules est assuree par des contacts longitudinaux entre molecules de tubuline dans les protofilaments, et par des contacts lateraux entre tubulines de protofilaments voisins. Dans la cellule, la dynamique d’assemblage et de desassemblage de la tubuline en microtubules est controlee par de nombreuses proteines endogenes (pour revue, voir [1]). Elle peut aussi etre perturbee par des composes pharmacologiques exogenes qui, en affectant la formation du fuseau mitotique, arretent la division cellulaire et conduisent a l’apoptose [2]. La vinblastine est l’un de ces composes ; elle a ete utilisee avec succes depuis plusieurs dizaines d’annees pour traiter certains cancers et est a l’origine de l’inversion du pronostic de leucemies infantiles. Bien que l’on sache depuis longtemps que la vinblastine cible la tubuline, son site de fixation etait inconnu et son mecanisme d’action largement incompris. L’une des raisons des difficultes de l’etude du mecanisme d’action de la vinblastine est qu’elle agrege la tubuline et donc que les solutions de tubuline et de vinblastine sont heterogenes [3]. En determinant par radiocristallographie la structure de la vinblastine liee a la tubuline, nous avons identifie le site de fixation de cet alcaloide et explique comment la vinblastine induit la formation de spirales de tubuline aux depens des microtubules [4]. Pour ce faire, nous avons incube avec de la vinblastine des cristaux d’un complexe ternaire compose du domaine de type stathmine de la proteine RB3 (RB3-SLD) et de deux heterodimeres de tubuline (ce complexe est appele T2R). RB3 est une proteine de la famille de la stathmine, une phosphoproteine dont il a ete propose qu’elle serve de relais integrateur des voies de signalisation [5]. Comme la stathmine, la proteine RB3 sequestre la tubuline pour former un complexe qui n’est pas incorpore dans les microtubules [6, 7]. L’ensemble des donnees biochimiques montre que NOUVELLE

Bases structurales de la régulation de la tubuline par un médicament anticancéreux, la vinblastine