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Le STI571 (Imatinib ou GLIVEC) est un inhibiteur de tyrosine kinase qui cible spécifiquement l’activité tyrosine kinase de l’oncoprotéine ABL, du récepteur cKit (récepteur du stem cell factor) et du récepteur au PDGF (platelet-derived growth factor). L’autorité administrative américaine, c’està-dire la Food and Drug Administration (FDA) vient de donner son accord pour attribuer au STI571 le statut de médicament. La conséquence au niveau du développement de cette nouvelle drogue est de lui donner l’équivalent de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC). En effet, la signature moléculaire de ce syndrome myéloprolifératif est la protéine de fusion BCR-ABL qui, par l’activité tyrosine kinase de la partie ABL, est responsable de la prolifération des cellules leucémiques [1]. Deux articles publiés dans le New England Journal of Medicine au mois d’avril dernier, et dont médecine/ sciences s’est fait l’écho (m/s 2001, n° 8-9, p. 952) ont rapporté les résultats spectaculaires d’essais de phase III avec le STI571 faisant naître pour le traitement de la LMC mais aussi d’autres cancers un nouvel espoir [2, 3]. Le STI571 semble particulièrement efficace chez les patients en phase précoce de la maladie. En revanche, à un stade avancé de la maladie, au cours de l’accélération de la transformation blastique, qui survient immanquablement après quelques années d’évolution et marque un tournant pronostique décisif de la maladie, si des rémissions hématologiques peuvent être observées sous traitement STI, elles sont transitoires suggérant l’apparition de résistances de novo à cette nouvelle drogue [3]. Dans un article récent, Gorre et al. ont exploré le mécanisme des résistances cliniques acquises au STI571 et l’ont attribué à la réactivation de l’activité de tyrosine kinase de BCR-ABL [4]. Cette réactivation est secondaire à l’amplification du gène BCR-ABL chez trois patients et à une mutation ponctuelle dans le domaine tyrosine kinase du gène BCR-ABL chez six autres patients. Si le phénomène d’amplification génique a déjà été impliqué dans la résistance au STI571 de lignées cellulaires, l’observation d’une mutation pouvant affecter la liaison du STI571 à sa cible est une donnée nouvelle [5-7]. Il est possible que des substitutions spécifiques d’acides aminés abolissent l’effet du STI571, puisque les études réalisées en cristallographie ont montré que des acides aminés précis et bien définis, situés dans le domaine tyrosine kinase et sa poche de liaison à l’ATP, sont essentiels à la fixation spécifique de l’inhibiteur STI571 [8]. Cependant, dans l’article rapporté par Gorre et al., il est surprenant d’observer un même changement nucléotidique ACT ATT (Thr 315 Ile) chez 6 des 9 patients ayant développé une résistance clinique au STI571 [4]. Ces résultats n’ont pas été confirmés par deux études européennes (dont la nôtre) récemment publiées [9, 10]. Nous avons, chez 12 patients ayant rechuté après une phase initiale de traitement, séquencé le domaine tyrosine kinase de BCRABL. Une mutation ponctuelle a été identifiée dans le domaine tyrosine kinase dans un seul cas. Il s’agit d’une substitution d’un G par un A en position 255 du domaine tyrosine kinase d’ABL résultant en la substitution d’un acide glutamique par une lysine (figure 1). La mutation Thr 315 Ile identifiée par le groupe de C. Sawyers n’a été détectée chez aucun des 12 patients [4]. Dans la seconde série de 32 patients étudiée par Hochhaus et al., une seule mutation a été identifiée dans le domaine de liaison à l’ATP, très proche de celle que nous avons décrite [9]. Dans cette série, la substitution Thr 315 Ile n’a pas non plus été détectée.

Résistance clinique au STI571 : implication du gènebcr-abllui-même ?